Äquivalenzstudien (equivalence trials)

Randomisierte klinische Studien (RCT) gelten allgemein als die beste Methode zum Vergleich von Therapieeffekten. Meistens besteht das Ziel einer RCT darin, zu zeigen, dass eine neue Behandlungsmethode einer etablierten Therapie oder einem Placebo überlegen ist, d.h. sie werden als Überlegenheitsstudien (superiority trials) geplant und durchgeführt. Manchmal besteht das Ziel einer RCT nur darin, zu zeigen, dass eine neue Therapie einer etablierten Therapie nicht überlegen, sondern gleichwertig oder nicht unterlegen ist, d.h. sie werden als Äquivalenzstudien (equivalence trials) oder Nichtunterlegenheitsstudien (non-inferiority trials) geplant und durchgeführt. Da diese Arten von Studien unterschiedliche Ziele verfolgen, unterscheiden sie sich auch in verschiedenen methodischen Aspekten wesentlich.

Die Methoden der statistischen Äquivalenzprüfung entstanden aus dem Bedürfnis der pharmazeutischen Industrie, die Bioäquivalenz von Arzneimitteln nachzuweisen. Wenn der Patentschutz für ein Markenarzneimittel ausläuft, können andere Unternehmen bei der amerikanischen Food and Drug Administration (der US-Amerikanischen Zulassungsbehörde für Medikamente) einen beschleunigten Antrag auf Zulassung eines generischen Äquivalents stellen, ohne dass eine vollständige Prüfung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit erfolgt. Erforderlich ist der Nachweis, dass sich das Generikum und das Markenarzneimittel nur in einem klinisch unbedeutenden Maße unterscheiden. Dies wird als Äquivalenzprüfung bezeichnet.

Darüber hinaus wird es mit der zunehmenden Zahl von Arzneimitteln, deren Wirksamkeit nachgewiesen ist, immer fragwürdiger, ob es ethisch vertretbar ist, neue Arzneimittel lediglich mit einem Placebo (einer inaktiven Kontrollsubstanz) zu vergleichen. In solchen Fällen kann der Forscher das neue Medikament mit einem bereits als sicher und wirksam erwiesenen Medikament (Positivkontrolle) vergleichen. Das Ziel einer solchen Studie besteht nicht primär darin, die Überlegenheit des Prüfpräparats nachzuweisen, sondern lediglich, dass es dem bewährten Präparat nicht klinisch unterlegen ist. Dies wird als Nichtunterlegenheitstest (non-inferiority test) bezeichnet.

Statistische Prüfung

Klassische Ansätze zur Hypothesenprüfung, bei denen eine Nullhypothese geprüft wird, die besagt, dass die Gruppen exakt gleich sind, sind für den Nachweis der Gleichwertigkeit ungeeignet. Die Schlussfolgerung, dass es keinen wirklichen Unterschied gibt, weil kein statistisch signifikanter Unterschied vorliegt, basiert auf unzureichender Evidenz. Die fehlende statistische Signifikanz könnte lediglich auf eine unzureichende statistische Power oder auf einen übermäßigen Messfehler zurückzuführen sein. Was wir daher brauchen, ist eine Methode, mit der wir entscheiden können, ob der Unterschied zwischen den Behandlungen so gering ist, dass er in der Praxis sicher ignoriert werden kann.

Eine Äquivalenzstudie zielt darauf ab, identische Wirkungen der zu vergleichenden Therapien festzustellen, und wäre dann relevant, wenn die neue Therapie einfacher, nebenwirkungsärmer oder kostengünstiger ist – auch wenn von ihr keine größere therapeutische Wirkung als von der Kontrolltherapie zu erwarten ist.

Es ist von entscheidender Bedeutung, eine relevante Größe von Δ anzugeben, welche die hinnehmbare Abweichung angibt. Völlig gleichwertige Wirkungen und Effekte würden einen Δ-Wert von Null ergeben. Dies ist allerdings eher unrealistisch. Man sollte daher versuchen, die Akzeptanz einer neuen Therapie, die der Kontrolltherapie unterlegen ist, so weit wie möglich zu begrenzen. Daher sollte Δ eher klein angegeben werden und auf jeden Fall kleiner als der kleinste Wert, der einen klinisch bedeutsamen Unterschied darstellen würde. Als grobe Faustregel sollte Δ auf höchstens die Hälfte des Wertes festgelegt werden, der in einer Überlegenheitsstudie verwendet werden kann. Die Äquivalenz zwischen den Therapien wäre nachgewiesen, wenn das Konfidenzintervall für den Unterschied in der Wirkung zwischen den Therapien vollständig zwischen -Δ und +Δ liegen würde.

Hypothesen

Bei einer Äquivalenzstudie sind die Rollen von Null- und Alternativhypothese vertauscht: Bei der Äquivalenzstudie ist die relevante Nullhypothese, dass ein Unterschied von mindestens Δ besteht, und das Ziel der Studie ist es, diese zugunsten der Alternativhypothese, dass kein Unterschied besteht, zu widerlegen.

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